正规炒股配资 Nature | 既往治疗决定了儿童癌症复发时的突变谱

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撰文丨易

尽管儿童癌症的生存率在过去几十年间取得了显著提升，但这一成就很大程度上依赖于治疗强度的增加，而这往往以患者终身承受严重的副作用为代价。放化疗等基因毒性疗法会导致一系列长期并发症，包括生长激素缺乏、听力损失、心脏毒性以及认知功能下降等，使得幸存者罹患严重甚至危及生命状况的风险显著增加。虽然化疗在诱发继发性恶性肿瘤中的因果作用已被证实，但其对肿瘤复发和转移的具体影响机制尚不明确。化疗药物会在肿瘤基因组中留下特征性的突变模式，即所谓的 “ 突变印记 ” ，这些印记反映了癌细胞在经受治疗后存活下来的痕迹，因此可能成为指导治疗决策、乃至考虑降级治疗的重要线索。然而，以往的研究受限于样本量小、测序技术局限以及缺乏关键的化疗剂量和时间信息，导致我们对于这些治疗相关的突变信号何时出现、在基因组上留下了何种伤疤、以及它们是否具有组织特异性等问题知之甚少。

近日，加拿大多伦多儿童医院Adam Shlien在Nature期刊上发表题为Prior therapy defines mutation profiles in childhood cancer at relapse的研究论文，通过对大规模儿童癌症队列的全基因组测序和突变印记分析，系统揭示了化疗尤其是铂类药物在肿瘤基因组中留下的强烈且快速的诱变痕迹，并证明这些治疗相关的突变印记与治疗耐药和不良预后密切相关，为未来通过监测这些印记来指导治疗降级和追踪耐药克隆提供了重要的基因组学依据。

研究团队首先通过整合来自加拿大、澳大利亚和美国三个大型前瞻性全基因组测序项目的611个肿瘤样本，构建了一个覆盖约100种肿瘤类型、包含544名儿童癌症患者的多机构研究队列。不仅对这些肿瘤进行了全基因组测序，还由多名肿瘤学研究员对患者的病历进行了统一标准的重新注释，系统收集了超过3200条详尽的治疗数据点，涵盖86种不同的治疗药物、具体剂量、用药周期和给药途径。基于这一庞大的数据基础，对所有类型的体细胞突变 —— 包括1495万个单碱基替换、7.4万个双碱基替换、216万个插入缺失、4.5万个结构变异和8.4万个拷贝数改变 —— 进行了全面的定量分析，发现接受过治疗的晚期肿瘤其突变负荷几乎是未经治疗的初发肿瘤的两倍，其中铂类药物在所有化疗药物中导致了最多的突变数量和最高的患者比例。

随后，为了深入解析这些突变的来源，团队采用经典的非负矩阵分解方法，从非超突变和超突变肿瘤中分别提取了大量突变印记，最终鉴定出65个COSMIC数据库中已有的和29个全新的突变印记。为了将这些印记与具体的化疗药物联系起来，进行了一项严格的多变量富集分析，在控制年龄、性别和肿瘤纯度等因素后，首次系统性地建立了化疗药物与特定突变印记之间的因果关联。例如，不仅确认了铂类药物与已知的SBS31、SBS35和DBS5印记的强相关性，还发现了两个与之相关的新颖印记SBS288L5和DBS78H2，并通过独立的儿童和成人癌症数据集验证了这些新发现的可靠性。此外，研究还发现替莫唑胺与一个此前报道过的印记SBS288L3显著相关，而放射治疗则与特定的插入缺失印记ID5、ID8以及一个新的拷贝数改变印记CN48A相关联。

进一步地，为了揭示治疗相关突变在肿瘤演化过程中出现的时间动态，研究团队利用141个铂类药物治疗过肿瘤的精确用药日期数据，追踪了铂类印记变得可检测的最短时间窗口。发现铂类印记最早可以在开始治疗后91天被检测到，并且需要肿瘤至少积累1454个单碱基替换的突变负荷。即便设定了如此严格的时间和突变阈值，仍有高达35%的铂类药物治疗过的肿瘤在开始治疗后仅仅12个月内就已经显现出相应的突变印记，这一比例在18个月时上升至48%，并在33个月时达到50%的平台期，显示出铂类药物对基因组的快速且强烈的诱变效应。相比之下，其他如蒽环类和抗代谢类药物的印记出现速度则明显较慢。

然后，为了探究这些治疗诱导的突变印记是否具有临床意义，团队将目光转向了患者的预后和耐药机制。对携带铂类印记的肿瘤进行了RNA测序分析，发现这些肿瘤中显著过表达了已知的铂类药物解毒基因GSTA1和外排转运蛋白基因ABCC2，表明肿瘤细胞已经协同激活了耐药机制。更重要的是，在两个独立的儿童和成人癌症队列中进行的生存分析一致表明，携带铂类印记的患者其临床结局显著更差：在儿童队列中，所有在治疗后91天以上采样且疾病进展的患者都带有强烈的铂类印记；而在成人转移性癌症队列中，原发肿瘤携带铂类印记的患者在接受铂类药物再治疗后发生疾病进展的可能性显著更高。此外，染色体不稳定性印记分析也发现，在印记阳性的样本中显著富集了一个已知能预测铂类药物耐药的CX5印记。

最后，为了探索是否存在常规突变印记分析未能捕捉到的额外基因组损伤，团队训练了一个集成机器学习分类器，利用SBS96、SBS288和SBS1536三种不同分辨率的突变类型作为特征。该模型在区分铂类印记阳性与阴性肿瘤时表现出极高的准确性，F1分数达到了0.89。关键的是，当从特征中移除已知的铂类印记信号后，模型的性能仅下降了约10%，这表明在传统的突变印记之外，还存在大量与铂类药物暴露相关的、尚未被充分表征的基因组特征。该模型同样能够稳健地区分铂类药物治疗过的肿瘤与从未接受过治疗的肿瘤，并且成功泛化到了成人的铂类治疗肿瘤数据集中，显示了其广泛的适用性。

综上所述，本研究通过大规模全基因组测序、系统的突变印记分析、精细的药物暴露时间追踪、临床预后关联验证以及机器学习建模，系统揭示了化疗在儿童癌症基因组中留下的复杂而深刻的伤疤。不仅量化了不同化疗药物的诱变强度，定义了突变印记出现的时间动力学，还建立了这些印记与治疗耐药和不良预后之间的直接联系，从而为未来的治疗降级策略和通过液体活检监测耐药克隆的出现提供了坚实的基因组学依据。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10803-1

制版人：十一

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